Uloga primateljevih dendritičkih stanica u adoptivnoj imunoterapiji nakon transplantacije koštane srži [The role of host dendritic cells in adaptive immunotherapy after bone marrow transplantation]

Duraković, Nadira (2008) Uloga primateljevih dendritičkih stanica u adoptivnoj imunoterapiji nakon transplantacije koštane srži [The role of host dendritic cells in adaptive immunotherapy after bone marrow transplantation]. PhD thesis, Sveučilište u Zagrebu.

Preview

PDF Download (3MB) | Preview

Abstract

Bone marrow transplantation is a routine method of treatment for many malignant and non-malignant hematological diseases; lately it has been used for treatment of some autoimmune diseases as well as metabolic deficiencies. There are two main limitations to the method: development of GVHD and disease relapse. This research was aimed at exploring ways to achieve better activation and effector function of adoptively transferred T cells after bone marrow transplantation, and at investigating the role of host dendritic cells, namely Langerhans cells. Results have shown that in MHC-matched, mHAgmismatched murine model of bone marrow transplantation there is a residual population of host dendritic cells present in the skin and skin draining lymph nodes, but not spleen or mesenteric lymph nodes. That residual host dendritic cell population expresses markers specific for Langerhans cells. Unlike already shown in MHC-mismatched model, addition of more T cells to the original graft does not eliminate the residual host dendritic cell population, while UV irradiation does. Although early after transplantation residual host dendritic cell population shows high expression of co-stimulatory molecules and class II MHC molecule, and also show the ability to ingest antigens applied to the skin and carry them to the draining lymph node, they do not induce better GVH response. Their higher number does not imply better GVH response, as it has been shown in MHCmismatched model. However, by using TLR agonists it was possible to achieve better activation of donor T cells and, by that, better GVL effect without inducing serious GVHD. It shows that it is not the number of residual host dendritic cells that is crucial for induction of T cell response, rather their activation level, which can be influenced through TLR signaling pathway, and that can be potentially explored as a treatment strategy.

Abstract in Croatian

Transplantacija koštane srži uvriježena je metoda liječenja mnogih malignih i nemalignih hematoloških oboljenja, a u posljednje vrijeme se njena indikacija širi i na liječenje oboljenja kao što su razne autoimune bolesti ili metaboličke deficijencije. Dva su osnovna ograničenja metode: razvoj GVHD i povrat osnovne bolesti. Ovo istraživanje imalo je za cilj proučiti načine za postizanje bolje aktivacije i jače efektorske funkcije Tstanica koje se primjenjuju u adoptivnoj imunoterapiji nakon transplantacije te istražiti ulogu dendritičkih stanica primatelja, napose Langerhansovih stanica kože. Rezultati su pokazali da u MHC-podudarnom, mHAg-nepodudarnom modelu transplantacije koštane srži u potkožnim limfnim čvorovima i koži, za razliku od slezene i mezenterijalnih limfnih čvorova, zaostaje populacija dendritičkih stanica porijeklom od primatelja, koja izražava biljege specifične za Langerhansove stanice. Za razliku od MHC-nepodudarne transplantacije, dodavanjem većeg broja T limfocita transplantatu ne eliminiraju se rezidualne primateljeve dendritičke stanice, dok je primjenom UV zračenja to moguće postići. Iako rano nakon transplantacije rezidualne primateljeve dendritičke stanice pokazuju visoku razinu izražaja kostimulacijskih molekula i molekule MHC klase II, te pokazuju sposobnost primanja antigena s kože i njihovog prijenosa do regionalnih limfnih čvorova, ne induciraju bolji GVH, odnosno njihov veći broj ne znači i bolji GVH odgovor nakon adoptivnog prijenosa davateljevih limfocita, kao što je to pokazano u MHC-nepodudarnom modelu. No stimulacijom TLR receptora dendritičkih stanica bilo je moguce postići bolju aktivaciju davateljevih T limfocita i bolji GVL učinak, bez indukcije jačeg GVHD, što govori u prilog tvrdnji da u aktivaciji T limfocita nakon transplantacije nije presudan broj rezidualnih dendritičkih stanica porijekla primatelja već razina njihove aktivacije, na koju je moguće utjecati, što predstavlja potencijalni terapijski pristup.

Actions (login required)

View Item

Downloads