Genetic polymorphism of CYP2C19, CYP2C9 and VKORC1 in Kosovo population [Genetički polimiorfizam CYP2C19, CYP2C9 i VKORC1 u kosovskoj populaciji]

Krasniqi, Valon (2017) Genetic polymorphism of CYP2C19, CYP2C9 and VKORC1 in Kosovo population [Genetički polimiorfizam CYP2C19, CYP2C9 i VKORC1 u kosovskoj populaciji]. PhD thesis, Sveučilište u Zagrebu.

PDF Download (1MB)

Abstract

Background: For the first time, we determined and analyzed frequency of the most important variant alleles of CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5 and VKORC1 in Kosovo‟s population. Methods: Determination of genetic polymorphism was conducted in 234 nonrelated Kosovars and genotyping was conducted by Real-Time PCR. Results: Allele frequencies of CYP 2C9*2 and 2C9*3 were 17,52% and 10.89% respectively. 16 subjects (6.81%) were anticipated to be poor metabolizers. For CYP2C19, *2 and *17 variant frequencies were 2C19*2=13.03% and 2C19*17=19.01%. CYP2C19 poor metabolizers were predicted to be 2.13%, while 10 subjects (4.27%) were homozygous carriers of *17 allele and were predicted to be UM. For CYP3A5, prevalence of *3 variant allele in Kosovo population was 98.29 % (non-expressors). In relation to VKORC1, 33,3% of subjects of this study were found as homozygous (CC), 51,7% were heterozygous CT and 14.95% were homozygous for T allele. Discussion: For CYP2C9 and CYP2C19, frequency of variant alleles is in accordance with respective data in Caucasians especially with data of Croats, Macedonians, Greeks and French people. For CYP3A5*3, its frequency was in accordance with Croats and Tuscans (Italy) but is different compared to data obtained from other Caucasians. Data on VKORC1 (1173C>T) correspond to the relevant genotypes of the Balkan populations such as Croats, but differ from other European countries such as Italy. Conclusion: Findings of this study showed high accordance of variant alleles, genotypes and predicted phenotypes of Kosovars with that of other Caucasians, specifically with South Eastern European populations.

Abstract in Croatian

Pozadina: Nema podataka o farmakogenetičkim polimorfizmima u populaciji Kosova. Po prvi put smo odredili i analizirali učestalost najvažnijih varijantnih alela CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5 i VKORC1 u populaciji Kosova. Metode: Genotipizacija je provedena u 234 zdrava stanovnika Kosova u dobi od 18 do 65 godina. Svi sudionici su uključeni u ispitivanje nakon potpisivanja informiranog pristanka. Istraživanje je provedeno u krvno nepovezanih osoba koje predstavljaju mješovitu populaciju iz svih dijelova Kosova. Rodni omjer sudionika u istraživanju bio je gotovo jednak za žene i muškarce (116: 118). DNA je dobivena iz uzoraka krvi s antikoagulansom EDTA, uz korištenje komercijalnog kita QIAGEN® za ekstrakciju DNA. Genotipizacija je provedena metodom PCR u stvarnom vremenu (engl. Real-Time PCR) komercijalnim testovima TaqMan® SNP za genotipizaciju. Rezultati: Učestalost alela CYP2C9 *2 i 2C9 *3 je iznosila 17,52% i 10,89%. 16 ispitanika (6,81%) s genotipom CYP2C9*2/*2, CYP2C9*2/*3 ili CYP2C9*3/*3 pripada fenotipu slabih/sporih metabolizatora (PM). Određena je i učestalosta alela CYP2C19*2 (13,03%) i 2C19*17 (19,01%). Ne temelju tih rezultata predviđa se učestalost CYP2C19 slabih metabolizatora (CYP2C19 *2/*2 ) koja je iznosila 2,13%, dok je 71 ispitanik (30,33%) s genotipom CYP2C19 *1/*17 ili 2C19*17/*17 klasificiran kao vrlobrzi metabolizator (UM). 10 ispitanika (4,27%) su bili homozigotni nositelji alela *17. Nadalje, 8 ispitanika (3,41%) nositelji su kombiniranog genotipa CYP2C19*2/*17. Za CYP3A5, prevalencija alela *3 bila je 98,29% (nonekspresori), dok je 1,7% ispitanika kategorizirano kao ekspresori. Zanimljivo je da genotip CYP3A5*1/*3 nije detektiran u ovoj studiji. S obzirom na polimorfizam VKORC1 1173C> T, 33,3% ispitanika u ovoj studiji su bili homozigotni nositelji alela C (1173CC), 51,7% su bili heterozigoti (1173CT) a 14,95% homozigoti za alel T (1173TT). Rasprava: Učestalost varijantnih alela CYP2C9 je u skladu s prosječnom učestalosti ovih alela u nekim bjelačkim populacijama. Npr. naši podaci odgovaraju objavljenim podacima za hrvatsku i francusku populaciju. Učestalost sporih metabolizatora putem CYP2C9, iznosila je 6,8%, što je blisko rezultatima za španjolsku populaciju (5%) i podudarno je podacima za susjedne zemlje Kosova kao što su Makedonija (p=0,3696), Grčka (p=0,2123) ili Hrvatska (p=0,0857), dok se značajno razlikuje od vrijednosti učestalosti polimorfizama objavljenih za Švedsku (p=0,0090), Ujedinjeno Kraljevstvo (p=0,0345) ili Rusiju (p=0,0077). Učestalost varijantnih alela CYP2C19 je usporediva s podacima za populaciju Makedonije i Grčke. Ustanovljena je značajna podudarnost u prevalenciji varijantnih alela i genotipova CYP2C19 između Kosova s jedne strane i Makedonije (za 2C19*2 (p=055), i 2C19*17 (p=0,69) te Grčke (za 2C19*2 (p=1), i 2C19*17 (p=0,84). Naši nalazi također pokazuju značajnu razliku u usporedbi s ruskom populacijom (za CYP2C19*1*1 p=0.0003). Ta razlika je još značajnija u usporedbi s vrijednostima za populacije drugih kontinenata kao što su kolumbijska (Južna Amerika) ili indijska (p < 0,0001). Učestalost CYP3A5*3, je u skladu s vrijednostima zabilježenima u populaciji Hrvatske, Toskane (Italija), Utaha (SAD), ali se razlikuje u usporedbi s podacima za neke druge bjelačke populacije. Zabilježena učestalost genotipova VKORC1 1173C> T u ovoj studiji odgovara relevantnim genotipovima balkanskih populacija kao što je hrvatska (1173 CC = 33,9%, CT = 46,8% i TT = 19,4%), dok se učestalost razlikuje u odnosu na neke europske zemlje, npr. Italija (1173 CC = 43,2%, CT = 43,9% i TT = 12,9%). Zaključci: U studiji koja je po prvi put provedena na zdravom stanovništvu Kosova, otkrili smo značajnu učestalost polimorfiza gena enzima citokroma P450: CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A5, te ciljne molekule VKORC1. Nije ustanovljena značajna razlika u učestalosti polimorfizama u odnosu na spol. Nalazi ove studije pokazali su visok stupanj sukladnosti učestalosti varijantnih alela, genotipova i predviđenih fenotipova Kosovara s onima drugih autohtonih europskih etničkih skupina, osobito s populacijama jugoistočne Europe. Najznačajnije su razlike zabilježene u odnosu na podatke za populacije drugih kontinenata.

Actions (login required)

View Item

Downloads