Povezanost pojave peritumoralnih pukotina u duktalnom invazivnom karcinomu dojke s miofibroblastičnom reakcijom strome i gustoćom limfnih žila [The correlation of peritumoral clefts with myofibroblastic stromal reaction and lymph vessel density in invasive ductal breast carcinoma]

Leniček, Tanja (2012) Povezanost pojave peritumoralnih pukotina u duktalnom invazivnom karcinomu dojke s miofibroblastičnom reakcijom strome i gustoćom limfnih žila [The correlation of peritumoral clefts with myofibroblastic stromal reaction and lymph vessel density in invasive ductal breast carcinoma]. PhD thesis, Sveučilište u Zgarebu.

Preview

PDF Download (5MB) | Preview

Abstract

The hypothesis was that peritumoral clefts, which are traditionally considered as artifacts in ductal invasive breast cancer, reflect stromal changes. The aims were to determine: presence and extension of stromal fibroblasts and myofibroblasts in invasive ductal breast cancer, presence of lymphovascular spaces and quantification of their density, the correlation of stromal myofibroblasts and peritumoral clefts, the correlation of lymph vessel density and peritumoral clefts, lymphovascular invasion and the relation between lymphovascular invasion and peritumoral clefts. One hunderd invasive ductal breast carcinomas (NOS) were analyzed (59% with axillary lymph nodes metastases). The tumor tissue was routinely processed and stained, and analyzed immunohistochemically for CD34, vimentin, SMA and D2-40. The stroma of ductal invasive breast cancer did not contain CD34+ fibroblasts but various quantities of SMA+ myofibroblasts. Peritumoral lymphatic vessels were found in 100%, and intratumoral vessels in 56% of tumors. Peritumoral clefts were found in 92% of invasive carcinomatous tissue and were absent around normal ducts and acini and in situ ductal component. The extent of peritumoral clefts ranged from 5 to 100% and correlated highly with the quantity of SMA+ stromal myofibroblasts, increased tumor size and pT stage, the presence of lymph node metastasis and the rate of positive lymph nodes. According to the statistically determined cut-off value, the cases with the extensive peritumoral clefts showed higher quantity of SMA+ myofibroblasts, higher frequency of lymph node metastases and higher rate of positive lymph nodes, but no correlation between intratumoral and peritumoral lymphatic vessel density and the extension of peritumoral clefts. This study confirms that the peritumoral clefts can be considered an additional diagnostic feature in differential diagnosis of invasive ductal carcinoma, and that they most probably do not represent a sign of tumor invasion in prelymphatic spaces. The higher extension of peritumoral clefts was significantly associated with more aggressive tumor phenotype. The stroma of invasive ductal carcinoma contains SMA+ myofibroblasts suggesting that they are involved in the development of peritumoral clefts, probably by secretion of various mediators.

Abstract in Croatian

Čini se da promjena stromalnog mikrookoliša igra ključnu ulogu u rastu i širenju tumora, a peritumoralne pukotine koje se nalaze u nekim duktalnim invazivnim karcinomima dojke mogle bi predstavljati morfološki odraz tog promijenjenog odnosa tumora i strome. Peritumoralne pukotine, uočene u duktalnom invazivnom karcinomu dojke, tradicionalno su shvaćene kao artefakti nastali prilikom fiksacije i laboratorijske obrade tkiva, a novija istraživanja karcinoma dojke povezuju ih s invazijom tumora u prelimfatičke prostore. Hipoteza ovog istraživanja je da peritumoralne pukotine u invazivnom karcinomu dojke nastaju kao posljedica promjena u stromi tumora i da ne predstavljaju artefakte koji nastaju kao posljedica fiksacije, odnosno da nisu znak invazije tumora u prelimfatičke prostore. Stoga su postavljeni ciljevi da se u duktalnom invazivnom karcinomu dojke: - odredi prisutnost i zastupljenost fibroblasta i miofibroblasta u stromi, - odredi prisutnost limfokapilarnih prostora te kvantificira gustoća limfnih žila, - usporedi povezanost pojave miofibroblasta s pojavom peritumoralnih pukotina, - usporedi povezanost gustoće limfnih prostora s pojavom peritumoralnih pukotina i - utvrdi limfokapilarna invazija u invazivnom duktalnom karcinomu dojke te odredi da li postoji povezanost između limfokapilarne invazije i pojave peritumoralnih pukotina. U istraživanju je analizirano 100 slučajeva invazivnog duktalnog karcinoma dojke (NOS) u žena, prosječne starosti 63,03 godine, od čega je 41% bilo bez, a 59% s metastazama u limfne čvorove aksile. Materijal je obrađen standardnom histološkom metodom, a dodatno je u tkivu imunohistokemijski analizirana izraženost CD34, vimentina, SMA i D2-40. Statističkom analizom rezultata ustanovljeno je da stroma invazivnog duktalnog karcinoma dojke ne sadrži CD34+ fibroblaste, već različitu količinu SMA+ stromalnih stanica, odnosno miofibroblasta. Limfne žile su unutar tumora nađene u 56% karcinoma dojke, a peritumoralno u 100% slučajeva, pri čemu je peritumoralno nađeno statistički značajno više limfnih žila nego intratumoralno. Peritumoralne pukotine su nađene u 92% analiziranih slučajeva karcinoma dojke, a u normalnom okolnom tkivu dojke i oko žarišta duktalnog in situ karcinoma, nisu uočene niti u jednom slučaju. Proširenost peritumoralnih pukotina kretala se od 5% do 100%, a usporedbom apsolutnog postotka peritumoralnih pukotina s kliničkim, histološkim i imunohistokemijskim parametrima nađena je njihova značajna povezanost s količinom SMA+ miofibroblasta u stromi, veličinom tumora i pT stadijem bolesti te s prisutnošću metastaza u aksilarnim limfnim čvorovima i udjelom pozitivnih limfnih čvorova. ROC analizom je, uz osjetljivost od 73% i specifičnost od 63%, utvrđena granična vrijednost izraženosti peritumoralnih pukotina od 30%, a bolesnice s karcinomima dojke koji pokazuju opsežne peritumoralne pukotina statistički su značajno češće imale veću količinu SMA+ miofibroblasta u stromi, češće metastaze u aksilarne limfne čvorove i veći udio pozitivnih limfnih čvorova. Gustoća malih limfnih žila unutar tumora i peritumoralno nije pokazala statistički značajnu povezanost s apsolutnim postotkom peritumoralnih pukotina, kao niti s izraženošću peritumoralnih pukotina s obzirom na graničnu vrijednost od 30%. Peritumoralna LVI je nađena dva puta češće, a intratumoralna LVI skoro 5 puta češće u pacijentica s metastazama u limfne čvorove nego u pacijentica bez metastaza, što je statistički značajno različito. Ni peritumoralna, niti intratumoralna LVI nisu pokazale statistički značajnu povezanost s apsolutnim postotkom peritumoralnih pukotina, kao niti s izraženošću peritumoralnih pukotina s obzirom na graničnu vrijednost od 30%. Dobiveni rezultati potvrđuju da se u stromi duktalnog invazivnog karcinoma dojke zbivaju promjene po čemu se ona razlikuje od strome normalnog tkiva dojke. Peritumoralne pukotine nađene su samo unutar invazivnog dijela karcinoma, što ukazuje da nisu artefakti nastali kao posljedica postupka fiksacije tkiva te da ih se može smatrati pomoćnim dijagnostičkim svojstvom u razlikovanju duktalnih invazivnih karcinoma i benignih promjena. Obzirom da nije dokazana povezanost između izraženosti peritumoralnih pukotina i gustoće malih limfnih žila te limfovaskularne invazije, one vjerojatno ne predstavljaju znak invazije tumora u prelimfatičke prostore. Jača izraženost peritumoralnih pukotina povezana je s veličinom tumora i prisutnosti metastaza u aksilarnim limfnim čvorovima što upućuje da takvi tumori imaju agresivniji fenotip, stoga bi nalaz opsežnih peritumoralnih pukotina mogao izdvojiti pacijentice koje bi klinički mogle imati agresivniji tijek, naročito one bez aksilarnih metastaza. Stroma karcinoma uz to sadrži SMA+ miofibroblaste čija je količina značajno povezana s izraženošću peritumoralnih pukotina što navodi na zaključak da bi upravo oni mogli pridonijeti nastanku tog morfološkog svojstva. Miofibroblasti koji luče različite čimbenike rasta i citokine, vjerojatno potpomažu rast i širenje tumora pa bi se farmakološki pristup koji bi ciljano zaustavljao njihovo stvaranje i djelovanje, mogao u budućnosti pokazati kao korisna antitumorska terapijska strategija.

Actions (login required)

View Item

Downloads